Introduzione
In questo articolo vediamo le procedure tipicamente usate in laboratorio per formare le immine.
Prima di iniziare ricordiamo brevemente cos’ĆØ questa reazione.
La formazione di un’immina coinvolge la reazione tra un chetone o un’ aldeide con una ammina primaria.
Lo schema sopra illustra nel suo complesso la reazione di formazione dell’immina. Tuttavia, la reazione procede attraverso piĆ¹ stadi, tutti reversibili. A causa della sua reversibilitĆ , ĆØ necessario spostare l’equilibrio verso i prodotti selezionando con attenzione le condizioni di reazione, come spiegato di seguito.
Generiche condizioni di reazione
La formazione di un’immina ĆØ un processo reversibile; per questo motivo ĆØ necessario spostare l’equilibrio della reazione verso i prodotti utilizzando le seguenti strategie:
uso di un eccesso di immina;
eliminazione dell’acqua che si forma .
catalisi acida in genere o piĆ¹ raramente basica.
Queste strategie possono essere usate in combinazione o singolarmente.
Per l’eliminazione dell’acqua dall’ambiente di reazione, si utilizza generalmente l’apparato di Dean-Stark (vedi figura in basso), che permette di distillare l’acqua dal sistema sfruttando l’azeotropo toluene-acqua. Tuttavia, in assenza di tale apparato, ĆØ possibile ricorrere ad altri metodi per rimuovere l’acqua, come l’impiego di sali igroscopici (ad es. NaāSOā, MgSOā, silica gel, ecc.) o l’uso di setacci molecolari.
La catalisi acida viene generalmente effettuata aggiungendo quantitĆ catalitiche di acidi come l’acido para-toluensolfonico, l’acido cloridrico, l’acido acetico, ecc. L’aggiunta dell’acido ha lo scopo di rendere il gruppo carbonile del chetone o dell’aldeide piĆ¹ elettrofilo e di facilitare l’uscita dell’ossigeno carbonilico sotto forma di acqua, a seguito della protonazione.
La reazione ĆØ generalmente catalizzata da acidi, ma esistono esempi in letteratura di catalisi basica. Le basi piĆ¹ comunemente utilizzate a questo scopo sono KāCOā, NaOH, NaHCOā, KF, ecc.
Procedure tipiche
Dopo aver discusso le caratteristiche generali della formazione delle immine, vediamo infine come eseguire la reazione in laboratorio. Di seguito sono riportate alcune procedure tipiche presenti in letteratura, suddivise a seconda del metodo usato per favorire la reazione (trappola di Dean-Stark, setacci molecolari, sali igroscopici, catalisi acida, catalisi basica).
Procedure con l’apparato di Dean-Stark
Una miscela di cicloeptanone (1,43 mL, 12,1 mmol) e benzilammina (1,02 mL, 9,33 mmol) in 30 mL di toluene ĆØ stata riscaldata a riflusso per 6 ore usando l’apparato di Dean-Stark per la rimozione dell’acqua. Il residuo ottenuto ĆØ stato concentrato sotto pressione ridotta e utilizzato direttamente per le reazioni successive. [1]
Un pallone equipaggiato con un apparato di Dean-Stark ĆØ stato caricato con cicloesanone (10,36 mL, 0,1 mol), 1-butilammina (9,98 mL, 0,1 mol) e 15 mL di toluene. La miscela ĆØ stata riscaldata a riflusso e agitata per 24 ore. La soluzione ĆØ stata poi distillata (64Ā°C, 2 mmHg), ottenendo N-cicloesilidenbutilammina (12,8 g, 84%) come olio incolore.[2]
Procedures con setacci moleculari
Una miscela contenente 20 mmol di 4-tert-butilcicloesanone in 15 mL di etere anidro e 8 g di setacci molecolari 4A, ĆØ stata fatta reagire con 30 mmol di isopropilammina. La soluzione ĆØ stata mescolata per 5 ore, quindi filtrata e i setacci sono stati risciacquati con tre porzioni di etere da 3 mL ciascuna. Le soluzioni di etere unite sono state quindi concentrate. Infine, la distillazione bulb-to-bulb del residuo risultante ha fornito un’immina con una resa dell’82%, punto di ebollizione 65-70 Ā°C (0,1 Torr).[3]
Procedure con sali igroscopici
Una soluzione di ciclopentanone (2,47 mL, 28 mmol), benzilammina (2,18 mL, 20 mmol) e MgSO4 (2,4 g, 20 mmol) in CH3CN (30 mL) ĆØ stata agitata a temperatura ambiente per 30 minuti. Successivamente, il MgSO4 ĆØ stato rimosso tramite filtrazione e il solvente ĆØ stato evaporato, lasciando un olio giallo (3 g, resa dell’87%).[4]
Benzaldeide (5,30 g, 50,0 mmol) e N,N-dietiletilenediammina (5,81 g, 50,0 mmol) sono stati disciolti in etere dietilico e agitati con solfato di sodio per un’ora a temperatura ambiente, seguiti da un’ulteriore ora sotto riflusso. La miscela di reazione ĆØ stata poi filtrata e il solvente ĆØ stato eliminato utilizzando un evaporatore rotante. Successivamente, il prodotto ĆØ stato essiccato sotto vuoto utilizzando una pompa ad olio (9,60 g, 47,0 mmol, resa del 94%). [5]
La (3-clorofenil)metanamina (1 eq.) ĆØ stata aggiunta a una soluzione di estere tert-butile dell’acido 4-osso-piperidine-1-carbossilico (1 eq.) in toluene (0,65 M), seguita dall’aggiunta di SiOā (rapporto in peso 1:1 rispetto alla 4-osso-piperidina). Questa miscela ĆØ stata agitata per tutta la notte e successivamente utilizzata per ulteriori trasformazioni.[6]
Procedure con catalizzatore acido
Una miscela di cicloesanone (9,8 g, 0,100 mol), feniletilammina (12,1 g, 0,100 mol) e acido p-toluenesolfonico (250 mg) in cicloesano (100 mL) ĆØ stata riscaldata a riflusso, mantenendo il riscaldamento fino a quando 1 equivalente di acqua ĆØ stata raccolta in un apparecchio di Dean-Stark. Il solvente ĆØ stato poi rimosso dalla reazione e il residuo rimanente ĆØ stato distillato (140 Ā°C a 0,3 mmHg), ottenendo l’intermedio immina come un olio incolore (19 g, resa del 95%). [7]
Una soluzione metanolica di 3-aminometil piridina (0,05 mol) ĆØ stata posta in un pallone da 250 mL. A questa ĆØ stata aggiunta lentamente una soluzione metanolica equimolare (0,05 mol) di cicloesanone, insieme a qualche goccia di acido acetico glaciale per acidificare leggermente la miscela di reazione. La miscela ĆØ stata agitata per 12-15 ore a 60-80Ā°C utilizzando un agitatore magnetico. Il progresso della reazione ĆØ stato monitorato tramite cromatografia su strato sottile (TLC). Al termine della reazione, circa la metĆ del solvente ĆØ stata evaporata e la soluzione rimanente ĆØ stata lasciata a cristallizzare. La ricristallizzazione ĆØ stata quindi effettuata con etanolo, ottenendo l’immina con una resa del 78,8%. [8]
Procedure con catalizzatore basico
1-Benzil-4-piperidone (16 g, 84 mmol) e K2CO3 anidro (24,3 g, 17,6 mmol) sono stati mescolati in toluene (160 mL) sotto un’atmosfera di azoto. L’allilammina (26 mL, 347 mmol, 4 equivalenti) ĆØ stata aggiunta a temperatura ambiente. La miscela risultante ĆØ stata mescolata per tutta la notte a 60 Ā°C, quindi filtrata ed evaporata per ottenere l’immina (18,78 g, 97%). [9]
Riferimenti
[1] Monaco, A., Szulc, B. R., Rao, Z. X., BarniolāXicota, M., Sehailia, M., Borges, B. M. A., & Hilton, S. T. (2017). Short total synthesis of (Ā±)āĪāLycorane by a sequential intramolecular acylal cyclisation (IAC) and intramolecular heck addition reaction. Chemistry – a European Journal, 23(20), 4750ā4755. https://doi.org/10.1002/chem.201700143
[2] Kusakabe, K., Iso, Y., Tada, Y., Sakagami, M., Morioka, Y., Chomei, N., Shinonome, S., Kawamoto, K., Takenaka, H., Yasui, K., Hamana, H., & Hanasaki, K. (2013). Selective CB2 agonists with anti-pruritic activity: Discovery of potent and orally available bicyclic 2-pyridones. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(11), 3154ā3163. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2013.03.030
[3] Fraser, R. R., Banville, J., Akiyama, F., & Chuaqui-Offermanns, N. (1981). 13C shieldings in syn and anti aldimines and ketimines. Canadian Journal of Chemistry, 59(4), 705ā709. https://doi.org/10.1139/v81-102.
[4] Baxendale, I. R., Hornung, C., Ley, S. V., De Mata MuƱoz Molina, J., & Wikstrƶm, A. (2012). Flow microwave technology and microreactors in synthesis. Australian Journal of Chemistry, 66(2), 131. https://doi.org/10.1071/ch12365
[5] Specht, P., Petrillo, A., Becker, J., & Schindler, S. (2021). Aerobic CāH hydroxylation by Copper imine complexes: The ClipāandāCleave Concept ā Versatility and Limits. European Journal of Inorganic Chemistry, 2021(20), 1961ā1970. https://doi.org/10.1002/ejic.202100185
[6] Rudolph, D. A., Dvorak, C. A., Dvorak, L., Nepomuceno, D., Bonaventure, P., Lovenberg, T. W., & Carruthers, N. I. (2010). Novel tetrahydropyrido[3,2-c]pyrroles as 5-HT7 antagonists. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(1), 42ā44. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.11.078.
[7] Gray, N. M., Cheng, B. K., Mick, S. J., Lair, C. M., & Contreras, P. C. (1989). Phencyclidine-like effects of tetrahydroisoquinolines and related compounds. Journal of Medicinal Chemistry, 32(6), 1242ā1248. https://doi.org/10.1021/jm00126a016.
[8] Pandey, S., & Srivastava, R. S. (2010). Synthesis and characterization of some heterocyclic schiff bases: potential anticonvulsant agents. Medicinal Chemistry Research, 20(7), 1091ā1101. https://doi.org/10.1007/s00044-010-9441-z.
[9] Jenkins, I. D., Lacrampe, F., Ripper, J., Alcaraz, L., Van Le, P., Nikolakopoulos, G., De Almeida Leone, P., White, R. H., & Quinn, R. J. (2008). Synthesis of four novel natural product inspired scaffolds for drug discovery. The Journal of Organic Chemistry, 74(3), 1304ā1313. https://doi.org/10.1021/jo802456w.