Introduzione
La reazione di accoppiamento di Ullmann è stata studiata da Ullmann all’inizio del XIX secolo. La sua prima pubblicazione sull’ homocoupling è così interessante che si è meritata di essere inclusa nella nostra raccolta di pubblicazioni imperdibili (puoi leggerla qui)!
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Il coupling di Ullmann ha mostrato per la prima volta come un catalizzatore a metallo di transizione, in questo caso il rame (Cu), possa catalizzare la formazione del legame C-C tra due gruppi arilici.
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In questo articolo, impareremo cos’è l’accoppiamento di Ullmann, quali prodotti si ottengono e il meccanismo della reazione.
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Ullmann homocoupling
All’inizio dei suoi esperimenti, Ullmann utilizzò una quantità stechiometrica di rame (Cu) come catalizzatore e condizioni di alta temperatura per effettuare una reazione di homocoupling di derivati alogenobenzenici. Nel seguente esempio, puoi vedere una tipica reazione di homocoupling di Ullmann.
In questa reazione, il 2-bromonitrobenzene reagisce con sé stesso, formando un legame C-C (linea verde) attraverso la rottura del legame C-Br. Come puoi vedere, si tratta di una reazione di homocoupling, poiché il 2-bromonitrobenzene reagisce con sé stesso.
Ma come avviene questa reazione? Diamo un’occhiata al meccanismo.
Meccanismo dell’homocoupling di Ullmann
Il meccanismo dell’accoppiamento di Ullmann è illustrato nello schema qui sotto.
Il primo passaggio implica la formazione di un intermedio organocuprato Ar-Cu. L’aggiunta di un’altra molecola Ar-X tramite addizione ossidativa porta alla formazione del complesso Ar2-CuX, che subisce un’eliminazione riduttiva per fornire il prodotto di accoppiamento Ar-Ar.
Ulmann cross-coupling
Oltre a indagare le reazioni di homocoupling, Ullmann esplorò anche le reazioni di coupling incrociato per sintetizzare ammine ed eteri. La stessa metodologia utilizzata per l’homocoupling può essere estesa a queste trasformazioni: mescolando un alogenuro arilico (Ar-X) con un’ammina arilica (Ar-NH₂) in presenza di una quantità stechiometrica di rame (Cu), si forma un legame N-C, dando come prodotto un’ammina diarilica (Ar-N-Ar). Questa scoperta fu fatta da Ullmann nel 1903 con la seguente reazione:
Allo stesso modo, nel 1905 Ullmann dimostrò come reagendo un alogenuro arilico (Ar-X) con un alcol arilico (Ar-OH) in presenza di una quantità catalitica di rame (Cu), si ottiene la formazione di un legame C-O, producendo un etere diarilico (Ar-O-Ar).
Fu chiaro quindi che il rame (Cu) potesse catalizzare le reazioni degli alogenuri arilici (Ar-X) con un nucleofilo generico (Nu). Pertanto, altri esempi di coupling incrociato di Ullmann coinvolgono l’uso di nucleofili come ammidi ed enolati.
Che tipo di rame usare?
Per il coupling di Ullmann, sono state utilizzate con successo diverse fonti di rame, che vanno dal rame metallico (Cu(0)) a vari sali di rame, inclusi Cu(I) e Cu(II). Tuttavia, numerosi studi suggeriscono che la vera specie catalitica sia il Cu(I), che può essere presente come impurità nel rame metallico o generato in situ tramite ossidazione da parte dell’ossigeno atmosferico.
È stato anche ipotizzato che, quando il Cu(II) viene utilizzato come catalizzatore, le specie di Cu(I) possano formarsi attraverso la riduzione del Cu(II) da parte dei nucleofili coordinanti presenti nella reazione, come ammine o fenossidi.
Pertanto, la forma specifica di rame utilizzata nel coupling di Ullmann sembra essere meno critica, poiché i processi di ossidazione/riduzione durante la reazione portano inevitabilmente alla formazione della specie attiva Cu(I).
Quindi, ti preoccupi di quale tipo di rame usare? Non preoccuparti! Usa pure qualsiasi fonte di rame che hai in laboratorio!
Cosa c’è di nuovo nell’Ullmann coupling?
Al giorno d’oggi, il coupling di Ullmann è comunemente noto come coupling di Ullmann-Ma. Questo perché Ma ha dato un contributo significativo a questa reazione a partire dai primi anni 2000, quando ha scoperto che gli amminoacidi possono agire come leganti nelle reazioni catalizzate dal rame, portando ai seguenti progressi:
Riduzione del carico di catalizzatore – Prima di questa scoperta, la reazione di Ullmann richiedeva una quantità stechiometrica di catalizzatore o, in generale, un alto carico di catalizzatore.
Condizioni di reazione più blande – Grazie a questi leganti, la temperatura di reazione è stata significativamente ridotta, passando dai tipici 200–300 °C delle reazioni di coupling standard, a 40–100 °C quando si utilizza un legante adeguato.
La prima generazione di leganti sviluppata da Ma era costituita da leganti a base di amminoacidi, che hanno contribuito a ridurre la temperatura di reazione. La figura sottostante illustra alcuni esempi di questi leganti, insieme alle reazioni in cui sono stati utilizzati.
Tuttavia, dal 2012 in poi, Ma ha sviluppato una seconda generazione di leganti basata su diamidi ossaliche e ammidi in generale. Questa nuova classe di leganti ha ridotto drasticamente il carico di rame e ampliato significativamente il campo di applicazione del coupling, rendendo possibile la reazione anche con cloruri arilici meno reattivi. Alcuni dei leganti di seconda generazione più interessanti sono mostrati di seguito.
Conclusione
In questo articolo, abbiamo esplorato cos’è il coupling di Ullmann, come funziona e i più recenti sviluppi. In particolare, abbiamo discusso che:
Il coupling di Ullmann coinvolge il rame (Cu) come catalizzatore e può essere utilizzato sia per reazioni di homocoupling sia per reazioni di coupling incrociato con un nucleofilo (ad esempio, ammine, alcoli, ecc.).
Oggi, il coupling di Ullmann è noto anche come coupling di Ullmann-Ma grazie alla significativa scoperta di Ma sull’uso dei leganti per ridurre il carico catalitico e consentire condizioni di reazione più blande.
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