Introduzione
Una cosa mi è diventata sempre più chiara: un numero sorprendentemente elevato di studenti è confuso riguardo alla reazione tra i reagenti di Grignard e gli alogenuri alchilici. Dopo aver visto comparire le stesse domande più e più volte, ho deciso di indagare sull’origine di questa confusione. Quello che ho scoperto è stato inaspettato. Sebbene questo argomento venga discusso frequentemente, è sorprendentemente difficile trovare spiegazioni davvero chiare e definitive. Di conseguenza, i fraintendimenti continuano a diffondersi da una fonte all’altra. La cosa è piuttosto sorprendente nel 2026, quando le informazioni sono facilmente accessibili e gli strumenti AI possono fornire un accesso immediato alle conoscenze scientifiche. Eppure la confusione persiste. Esaminiamo quindi attentamente la chimica coinvolta e risolviamo questa questione una volta per tutte!
La reazione tra i reagenti di Grignard e gli alogenuri alchilici può sembrare semplice a prima vista, ma può davvero procedere attraverso un meccanismo di sostituzione nucleofila? Esaminiamo la questione più da vicino.
La risposta
La reazione tra un reagente di Grignard (nucleofilo) e un alogenuro alchilico (elettrofilo) mediante reazione di sostituzione nucleofila porterebbe alla formazione di un nuovo legame C–C.
La formazione di nuovi legami carbonio–carbonio (C–C) è uno dei traguardi più affascinanti della chimica organica, poiché consente di costruire molecole complesse assemblando catene di atomi di carbonio. Per questo motivo, una reazione capace di formare tali legami in modo efficiente avrebbe un impatto enorme a livello industriale, al punto da poter forse valere a Grignard un secondo Premio Nobel! Ma questo non è accaduto. Perché?
La risposta è che questa reazione non ha successo: non procede nella direzione che vorremmo. La reazione avviene effettivamente, ma segue un percorso diverso, non quello che porta alla formazione di nuovi legami C–C. Quindi, dove va a finire?
Va verso lo scambio ALOGENO-METALLO!!![1]
Lo schema di reazione mostrato sopra illustra uno scambio alogeno–metallo (halogen–metal exchange). In questo processo, un generico alchilmagnesio bromuro reagisce con un alchil bromuro formando prodotti nei quali il bromuro e il gruppo magnesio bromuro hanno, di fatto, scambiato le loro posizioni. Come mostrato, questa trasformazione è un equilibrio e non una reazione che procede in un’unica direzione. La posizione dell’equilibrio dipende dalla stabilità relativa dei carbanioni coinvolti ed è generalmente spostata verso il lato che genera il carbanione più stabile. Una tendenza semplificata della stabilità è la seguente:
sp > sp² > alchilico primario > alchilico secondario > alchilico terziario
Pertanto, anche se una reazione di sostituzione nucleofila tra un reagente di Grignard e un alogenuro alchilico dovesse effettivamente verificarsi, il risultato non sarebbe così semplice come si potrebbe pensare. A causa dell’equilibrio concorrente di scambio alogeno–metallo, la reazione produrrebbe una miscela di tre diversi prodotti anziché un singolo composto desiderato.
E la storia non finisce qui. I reagenti di Grignard non sono solo eccellenti nucleofili: sono anche basi estremamente forti. Questo apre la strada a un altro percorso competitivo: l’eliminazione. Invece di attaccare l’atomo di carbonio, il reagente di Grignard può semplicemente rimuovere un protone, trasformando l’alogenuro alchilico in un alchene.
La conseguenza? Ancora più sottoprodotti. Tra lo scambio alogeno–metallo e le reazioni di eliminazione, il prodotto di sostituzione desiderato diventa rapidamente solo uno dei componenti di una miscela di reazione complessa.
La soluzione
Ora sappiamo che la reazione di sostituzione tra i reagenti di Grignard e gli alogenuri alchilici generalmente non viene effettuata perché porta a una miscela disordinata di prodotti. Tuttavia, dato che i chimici organici sono in genere persone piuttosto ostinate, hanno trovato comunque un modo per portare avanti la reazione. Ma come?
Aggiungendo un catalizzatore a base di un metallo di transizione alla miscela di reazione, diventa possibile effettuare una reazione di accoppiamento tra i reagenti di Grignard e gli alogenuri alchilici. Queste reazioni sono note come accoppiamenti di Kumada, anche se il termine comprende non solo accoppiamenti Csp³–Csp³, ma anche Csp³–Csp², Csp²–Csp² e Csp³–Csp.
Qui sotto sono riportati alcuni esempi di queste reazioni. Clicca su ciascun elemento per visualizzare lo schema di reazione!
Reazione di accoppiamento incrociato catalizzata dal ferro tra alogenuri alchilici e reagenti di Grignard alchilici, utilizzando un ligando ciclopentadienilico e un additivo a base di 1,3-butadiene. [2]
Il complesso Co/Hf legato da un fosfinoammide ha catalizzato un accoppiamento di Kumada tra un alogenuro alchilico e un reagente di Grignard alchilico a temperatura ambiente. [3]
Lo ioduro di rame(I) (CuI) ha catalizzato un accoppiamento tra esteri iodoalchilici e reagenti di Grignard. [4]
Riferimenti
[1] Clayden, J. Organic chemistry, Second edition.; Oxford University Press: New Delhi, India, 2018.
[2] Iwasaki, T.; Shimizu, R.; Imanishi, R.; Kuniyasu, H.; Kambe, N. Cross-Coupling Reaction of Alkyl Halides with Alkyl Grignard Reagents Catalyzed by Cp-Iron Complexes in the Presence of 1,3-Butadiene. Chem. Lett. 2018, 47 (6), 763–766. https://doi.org/10.1246/cl.180201.
[3] Heravi, M. M.; Zadsirjan, V.; Hajiabbasi, P.; Hamidi, H. Advances in Kumada–Tamao–Corriu Cross-Coupling Reaction: An Update. Monatsh Chem 2019, 150 (4), 535–591. https://doi.org/10.1007/s00706-019-2364-6.
[4] Lu, D.; Guan, W.; Yang, X.; Wang, Y.; Kambe, N.; Qiu, R. Cu-Catalyzed Dual C–O Bonds Cleavage of Cyclic Ethers with Carboxylic Acids, NaI, and TMSCF3 to Give Iodoalkyl Ester. Org. Lett. 2022, 24 (15), 2826–2831. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c00732